齊瑤

?隨著社會經(jīng)濟迅速發(fā)展，人們生活水平提高，健康問題也得到人們越來越的關注。提高醫(yī)療水平對保障人民健康大有裨益，然而醫(yī)療水平的提高離不開對已有藥物的深入研究和新型藥的研發(fā)。
藥學研究（Pharmaceutical Research）主要任務是提供更有效的藥物和提高藥物質(zhì)量，保證用藥安全，使病患得以傷害最小、效益最大的方式治療或治愈疾病。藥學研究大致分為藥理學、藥學化學、藥劑學，藥物分析學，藥代動力學，天然藥物，中藥學等幾個方面，主要結合化學、材料學、細胞生物學、植物學、醫(yī)學等研究背景，旨在尋找藥物靶點，合成新藥物、明確藥物作用機制，提高藥物的安全性有效性，明確藥物在人體內(nèi)的轉運和轉化規(guī)律，增加臨床用藥的順應性等。

藥學研發(fā)工作流程

藥物的研發(fā)流程主要為：藥物發(fā)現(xiàn)——臨床前研究——臨床研究——審查及批準。有研究表明，將一種藥物推向市場的時間約為12~15年，而所消耗的成本約超過25億美元。鑒于這些藥物大多數(shù)都在早期開發(fā)中失敗，因此藥物研發(fā)初期技術手段的精準性尤為重要。

藥學研發(fā)工作流程

藥學研究熱點

目前藥學領域的研究通常與醫(yī)學、細胞生物學、基因組學、蛋白質(zhì)組學、計算和合成化學、生物信息學、生物分析化學等多學科相結合。主要研究熱點包括藥物篩選、藥物靶點篩選、藥物設計與合成、藥理學研究、藥物載體研究、靶向藥物研究、大分子藥物的研究、藥代動力學研究、中藥學研究等。

藥學研究熱點

--靶向藥物

隨著“精準醫(yī)療”計劃的啟動，當代藥物設計也隨之進入精準靶向藥物分子時代，藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成分。由于其特點廣泛應用在抗腫瘤藥物研究中，根據(jù)抗腫瘤靶向藥物的來源、作用機制可分為小分子靶向藥物和抗體靶向藥物兩大類。
 

--耐藥性

靶向藥物的普遍問題在于，使用一段時間后會產(chǎn)生耐藥性，即一定時間后藥物不再有效，需要更換下一代藥物。耐藥的機制復雜多樣，一般是腫瘤細胞產(chǎn)生新的突變，致使靶點作用失效。因此耐藥性的相關研究一直是該領域的研究熱點。
 

--藥代動力學

藥物在體內(nèi)生理過程的一門學科，包括藥物及其代謝的吸收、分布、代謝和排泄的隨時間變化過程，應用動力學原理和數(shù)學處理方法對這一過程的定量描述。這其中藥物代謝途徑也會涉及很多臟器的研究，如肝、腎、腸道等等。
 

--中藥活性成分

中藥大多是天然植物，其中的成分少則幾十種，多則幾百種，而且一種中藥的藥效往往只與其中的幾種有效成分有關。中藥藥效物質(zhì)基礎，既表現(xiàn)在療效上的有效成分，要求能夠?qū)χ兴幹械挠行С煞诌M行提取分析。現(xiàn)今中醫(yī)藥界的焦點問題是闡明中藥中的有效成分，這是探索中藥的核心問題，是保證中藥質(zhì)量安全的基礎，也是未來中藥的發(fā)展方向。 藥物靶點篩選解決方案
靶向發(fā)現(xiàn)和特征鑒定是從發(fā)現(xiàn)可能的治療靶點（基因/蛋白質(zhì)）的功能及其在疾病中的作用開始。靶點發(fā)現(xiàn)之后是靶點所涉及的分子機制的研究。

靶點發(fā)現(xiàn)途徑

基于CRISPR/Cas9技術的藥學研究作用基因的篩選和定點編輯，對于藥物靶點進行篩選并結合高內(nèi)涵進行驗證。

靶點篩選及驗證方法

要評估具有潛在藥物用途的大量化合物，需要借助先進的技術手段和精密高效的儀器，可以采用徠卡寬場多款產(chǎn)品及高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)。通過專用的高速一體化的硬件以及高通量軟件模塊為您提供支持?？焖儆行У胤治黾毎膱蟾婊虮磉_，分子定位，細胞分化等，鑒定和表征藥物靶點。
 

活細胞智能成像系統(tǒng)——PAULA

--可放置在培養(yǎng)箱內(nèi)的實時成像設備--具備相差及熒光模塊--一鍵式計算細胞密度、轉染效率等--具備審計功能，便于細胞數(shù)據(jù)管理及記錄

 

M系列編碼型體視顯微鏡

--編碼型顯微鏡——確保測量數(shù)據(jù)準確

--全復消色差校正變倍光學器——出色的圖像質(zhì)量

--人體工學的顯微鏡——提高用戶生產(chǎn)率

--Leica M205 FusionOptics融合光學技術——獲得高分辨率的同時有高精深與拔群的光學表現(xiàn)

 

研究級正置顯微鏡——DM4B、DM6B

--具備明場、熒光及DIC模塊，及智能化自動切換模式及自動光強調(diào)節(jié)

--滿足藥物處理前后，組織病理切片、免疫組織化學染色、免疫熒光染色等毒理學實驗的檢測要求

 

研究級倒置顯微鏡DMi8

--工作距離長，操作空間靈活，適配多種器皿

--配置靈活可搭載活細胞系統(tǒng)進行長時間細胞耐藥機制研究

--自適應焦面控制系統(tǒng)，避免加藥產(chǎn)生的焦面漂移

--CRISPR-Cas9胚胎顯微注射，提供穩(wěn)定、靈活以及用于細胞可視化的各種反差觀察方法

 

高內(nèi)涵活細胞成像系統(tǒng)——THUNDER

--高分辨——測量分析：細胞計數(shù)、熒光定量、2D3D測量

--快速度——動態(tài)測量，三維時間序列

--廣應用——掃描深度達，不挑器皿

--低光毒——活細胞、活體成像

 

藥理學研究解決方案

找到先導化合物后，藥物開發(fā)就會從臨床前研究開始，研究人員將基于疾病關聯(lián)的細胞模型，利用生物活性分子、蛋白質(zhì)相互作用，信號通路分析、基因功能分析、遞藥機制以及代謝動力學來驗證解析藥物作用機理。您可以設計作用于特定細胞信號傳導或代謝途徑的化學物質(zhì)和分子，通過使用熒光蛋白突出顯示在細胞生理過程，藥物的作用機制。

藥理學研究方向

藥理學成像難點

從基本的細胞和組織培養(yǎng)實驗到活細胞共聚焦成像，徠卡的解決方案套件可為您當今的需求和預算提供所需的簡便性和靈活性。指導您逐步解決復雜的分析任務的同時，還通過硬件和軟件自動化提供最大的可重復性。

STELLARIS STED納米級超高分辨共聚焦顯微鏡平臺

--純光學超高分辨率技術

--TauSTED：利用STED與熒光壽命結合，可顯著減少光毒性，獲得超越傳統(tǒng)STED的成像分辨率，實現(xiàn)長時間的活細胞超高分辨率成像

--可對納米級藥物進行載體成像

 

STELLARIS 8 FALON快速熒光壽命成像系統(tǒng)

--利用熒光壽命成像的強大性能來研究細胞生理學并探索活細胞動力學的功能成像平臺

--快速電子部件和FLIM組件，高速HyDs比傳統(tǒng)FLIM系統(tǒng)快10倍

--成分分離，去除組織背景

--非染色樣品區(qū)分不同結構

--細胞代謝狀態(tài)環(huán)境監(jiān)測

--蛋白與蛋白之間的相互作用研究

 

STELLARIS 8 DIVE多光子顯微鏡

--一款檢測廣譜可調(diào)的多光子顯微鏡

--在整個可見光光譜（380~800nm）范圍內(nèi)自由調(diào)節(jié)探測范圍

--新型可變擴束鏡（VBE）——實現(xiàn)分辨率與深度之間的平衡優(yōu)化/提供多色焦平面校正

--結合疾病動物模型，在體水平進行藥效學、藥理學、毒理學研究

--在體追蹤新型藥物載體

 

藥效驗證解決方案

在確定藥物作用機制后，將進行藥物的藥效以及毒性研究，檢驗藥物在有機體內(nèi)，確定能檢測到治療效果的濃度與未達到毒性作用的最高濃度劑量范圍。將利用包括動物或人類的細胞系，以及如小鼠、大鼠等活體模式生物，進行體外體內(nèi)的藥效驗證，以確定藥物的功效和安全性。

藥效學驗證方法

根據(jù)所觀察的樣品尺寸選擇正確觀察方式

難點一：如何精準取材

除了通過成像來研究藥物在組織中的分布，很多時候還需要知道組織中不同的細胞藥物含量及分子狀態(tài)、受藥物影響后細胞的基因表達情況、特定蛋白群體的表達量，這需要對特定細胞通過定量PCR、核酸測序、蛋白芯片、液相色譜或者質(zhì)譜等方法分析，難點在于如何準確提取到特定細胞而不混入其它細胞，干擾測量結果。 激光顯微切割系統(tǒng)
--激光切割技術，無需移動樣品，靈活精準

--重力非接觸收集，無污染，配備自動高通量切割及收集模式

--采用*的激光設計和易用的動態(tài)軟件，干凈、高效的切割目標物邊緣，且目標物無需接觸激光，不受影響

--分離特定的單個染色體、細胞

--進行精準細胞的RNA、DNA、蛋白質(zhì)提取和分析

 

難點二：冷凍透射電鏡制樣
難點在于保持樣品狀態(tài)良好，無擠壓形變，無冰晶污染。 投入冷凍儀GP2
--環(huán)境室濕度和溫度可控

--單面或多面平行吸附，確保載網(wǎng)冰層厚度均勻

--二次冷凍劑快速冷凝液化系統(tǒng)，保證樣品冷凍溫度安全，節(jié)約二次冷凍劑用量

--儀器烘烤功能，長期維持儀器高性能、高精密狀態(tài)

 

難點三：常規(guī)掃描電鏡制樣

常規(guī)掃描三件套 EM TP-EMCPD300-EMACE600

EM TP（Automated Tissue Processor）

--自動化的處理樣品固定、脫水、滲透等過程，適用于各種電鏡和光鏡實驗

--在樣品處理過程中，可精確控制溫度，保持每個試劑穩(wěn)定環(huán)境的同時，實現(xiàn)高樣品通量，確保樣品高質(zhì)量處理 EM CPD300（Critical Point Dryer）

--全自動化臨界點干燥儀，一鍵化控制全流程，減少用戶干預時間

--結合填充概念，以減少CO2消耗量及樣品處理過程和樣品處理質(zhì)量 EM ACE600（High Vacuum Coater）

--一款全自動觸摸式鍍膜儀，真空度可達10-6mbar，在樣品上噴涂精細的碳或金屬膜層，以便在電鏡下成像

--EM ACE600噴涂的納米膜層可以使樣品導電，保護其免受電子束損傷，并提高信噪比。薄而導電的圖層甚至可以分析DNA等非常細小的特征

EM TP組織處理機

EM CPD300臨界點干燥儀

EM ACE600高真空鍍膜儀

徠卡顯微成像系統(tǒng)擁有豐富的藥學研究相關的顯微成像解決方案和業(yè)界的技術創(chuàng)新。我們使產(chǎn)品、實驗、應用有機結合，更好的滿足廣大藥學科研工作者的研究需求。我們從蛋白質(zhì)的結構解析，到微生物/細胞器等超微結構可視化成像檢測，到細胞組織結構位置分布可視化成像檢測，到模式生物線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠、大鼠、猴的離體或在體可視化成像檢測都提供了專業(yè)的成像解決方案。旨在助力藥學科學研究，幫助生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)平臺的建設，加快開發(fā)基于新結構、新靶點、新機制的原研藥物，推進改良型新藥上市，為我國乃至世界患者帶來更安全有效的藥物。

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